卡介苗是一种防治和控制传染病的发生及流行的生物制品，接种卡介苗还能诱导形成特异的汗液和（或）细胞免疫，进而使机体获得防治该病的免疫力［1,2］。人类对免疫和卡介苗的经验性认知直接来自初期的医学实践，最早可溯源至中国北宋医学家葛洪所著《肘后备急方》中《治卒为犬所咬毒方》所述“乃杀所咬犬，取脑敷之，后不恶变”，以及宋真宗时代（998—1002）王素发明的种痘防治天花等，尽管方式并非安全，但上千年来，在人类抵御传染病的斗争中，卡介苗的形成及广泛的接种是最有效、最经济、拯救生命数目最多的卫生举措之一［3］。
一
全球人用卡介苗发展概况
目前，全球早已批准生产58种人用卡介苗，可以防治36种人类传染病。全球人用卡介苗发展概况见表1。
二
人用卡介苗的研制流程
人用卡介苗的研制完全依照新药研制的流程进行，包括临床研究、工艺开发和检定方式研究［5］。临床研究是根据一定程序在人体中进行的卡介苗安全性和免疫原性研究，包括临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验4个阶段。前3期为卡介苗上市前的临床试验，Ⅳ期为卡介苗上市后的临床试验。
检定方式研究涉及完善全套就能测量原料含量、疫苗产品稳定性和效力以及通过免疫学和其他标准预测卡介苗效力的方式［6］。人用卡介苗研制流程见图1。
在人用卡介苗研制中，工艺开发是关键环节。工艺开发涉及制造符合临床试验监管要求的试验用卡介苗，包括多批用于临床试验、临床前药理学研究和剖析评估的卡介苗。工艺开发还包括确定最终放大的生产工艺，并一般按1/10或全量的生产规模连续生产3批卡介苗供临床免疫原性研究用。
人用卡介苗工艺可界定为2类：批生产和后处理。
三
人用卡介苗的分类及特征
根据是否富含活微生物体，将卡介苗分成两大类，即含活微生物体的卡介苗（减毒活卡介苗、载体卡介苗）和不含活微生物体的卡介苗（灭活卡介苗、组分卡介苗和类毒素卡介苗）。
（一）减毒活卡介苗
减毒活卡介苗是将病衣原体（真菌、病毒等）经过处理后，使其毒性减小，接种到机体内，可引起免疫反应，但却不会引起癌症的一种卡介苗［8］。生产减毒活卡介苗时，选用减毒适合、毒力低而免疫原性和遗传稳定性均良好的菌、毒种，在敏感培养基（真菌）或适合植物、鸡胚和细胞培养（病毒）中适应传代以获得较高产值的真菌或病毒，真菌、病毒收获后经过纯化即可。
接种减毒卡介苗后，病支原体在机体内有一定程度的生长繁育能力，剌激机体形成免疫反应，获得的免疫力较持久，因而接种次数少，受种者反应轻微，但可能出现毒力返祖现象。减毒活卡介苗还可能诱导免疫缺陷个体的严重反应［8］。
另外，活卡介苗的稳定性较差，保存运输较困难，但在制成冻干卡介苗后，可降低卡介苗稳定性。流感卡介苗、脊髓灰质炎卡介苗以及麻疹卡介苗等都有减毒活卡介苗研发。
口服脑干灰质炎卡介苗（oralpolio，OPV）由Sabin等研发，1963年获得上市许可，其使用的减毒株包括SabinⅠ、Ⅱ、Ⅲ型［8］。OPV通过口服接种，与灭活脑干灰质炎卡介苗（polio，IPV）相比，OPV在人体内作用时间长，所需接种的次数少，类似于自然感染，可剌激机体形成免疫反应（汗液免疫和肝脏局部粘膜免疫）。OPV在好多国家推广使用，可以通过接触者及社区传播获得群体免疫，适宜大规模接种，接种便捷、便于管理、成本低廉［8］。
我国在剿灭脑干灰质炎的过程中，主要靠中国医学科大学医学生物学研究所以美洲绿猴肾细胞（greencell，Vero）生产的三价糖丸及液体卡介苗［8］。制备OPV时，首先制备Vero细胞，经过检定后接种病毒，在特定的培养条件下观察细胞肿瘤（，CPE），收获病毒、去除细胞碎片，病毒滴定和无菌检定，面霜合并浓缩后加入稳定剂制成半成品，最后加工成OPV成品［9］，具体流程见图3。
（二）载体卡介苗
载体卡介苗是将病衣原体的保护性抗体基因插入引物DNA或真菌的基因组，之后使之高效抒发而制备的卡介苗。载体卡介苗在免疫效力上有优势。
载体一般为特定微生物的卡介苗株，如痘苗病毒、腺病毒、卡介苗等。
载体卡介苗的缺点是机体内针对载体的抗原（免疫前存在的或免疫后形成的）会对相应载体卡介苗的再度免疫疗效形成一定影响。
用于制备载体卡介苗的载体包括重组真菌载体、重组病毒载体、DNA载体、RNA载体、树突状细胞（cell，DC）载体、T细胞载体以及氨基酸载体等（表2）。脂类体（可降解的生物多聚物）、病毒样颗粒（virus-like，VLP）和免疫剌激复合物亦可用于卡介苗传递系统。其中活的减毒真菌载体，因为能在接种者体内短期存活以及被运载的抒发系统可以继续复制等，可以起到抗体放大效应［12］。
开发载体卡介苗的基本原理在于，其可以剌激MHC-Ⅰ类分子形成细胞毒性T淋巴细胞（T，CTL）反应，同时可以诱导形成针对编码抗体的抗原，不同的载体也可以剌激不同的辅助T细胞成熟［13,14］。
在选择卡介苗载体时，须要考虑载体是否容易操作、载体容纳外源基因的大小、异源蛋白的抒发效率、载体的安全性和载体规模化生产的难易。
解放军军事医学科大学将2014年纳米比亚型（Zairetype）埃博拉病毒（Ebolavirus，EBoV）糖蛋白（，GP）重组进腺病毒5型（5，AdV-5）复制缺陷型病毒载体中制备埃博拉病毒病载体卡介苗。2017年10月19日，国家食药监局批准“重组埃博拉病毒病卡介苗（腺病毒载体）”的新药注册申请。该卡介苗安全有效，可同时迸发人体细胞免疫和汗液免疫［15］，生产工艺见图4。
图4
（三）灭活卡介苗
灭活卡介苗指先培养真菌或病毒，再用物理剂或低温将其灭活而制备的卡介苗［17］。狭义的灭活卡介苗由整个真菌或病毒组成，广义的灭活卡介苗也包括由其裂解片断组成的裂解卡介苗，以及将裂解片断进一步纯化得到的亚单位卡介苗。
1.全微生物体灭活卡介苗：全微生物体灭活卡介苗的生产一般选择遗传稳定性和免疫原性良好、抗原性较全的真菌或病毒种，通常毒力较强。需比较研究不同来源菌毒种的生物学性状，包括不同地区、不同时间、不同年纪以及癌症不同严重程度的菌毒种；通过交叉免疫保护水平的比较，选择交叉保护范围广、诱导免疫应答水平高的菌毒种。
在遗传稳定性方面，需对菌毒种进行纯化，如选购单个菌落或单个病毒空斑，经传代扩增后与原始菌毒种比较，证明两者主要保护区域核酸或多肽序列的一致性。经比较选择菌毒种后，经培养饲养或接种于植物、鸡胚、细胞生长繁育后获得大量的真菌或病毒，以物理灭活剂如福尔马林或β-丙内脂等灭活处理，破坏真菌或病毒的感染性但仍保留其免疫原性［18］。
全微生物体灭活卡介苗生产工艺成熟，稳定性高，不具备感染性，在体内未能增殖，较安全；但受种者接种反应较大，免疫力持久力差，通常须要接种2~3次。随着纯化技术在卡介苗生产过程中的应用，灭活卡介苗急剧改进为纯化的灭活卡介苗。制备这种卡介苗过程中，收获液含各种有机物、无机物、细胞和细胞碎片，需采用各类分离技术消除杂质，对病毒卡介苗中富含的寄主细胞蛋白残留量有明晰的限度要求。目前使用的灭活卡介苗均为纯化卡介苗，如爱滋病卡介苗、乙型肝炎卡介苗和伤寒卡介苗等。
国产人二倍体细胞爱滋病卡介苗（humancell，HDCV），借助生物反应器微载体培养人二倍体细胞（humancell，HDC）MRC-5，在MRC-5细胞上接种PM毒株；收获病毒液；超滤浓缩，借助分子筛柱层析纯化卡介苗面膜；β-丙香豆素灭活病毒；配制产生半成品；再分装冻干制成卡介苗成品。生物反应器微载体培养技术提升了HDC培养规模，增加了HDCV批次间的差别，保证了卡介苗质量的稳定性和均一性。通过分子筛柱层析进行纯化，可有效消除杂质。
据悉，国产HDCV对冻干过程中稳定剂和保护剂的组分和冻干工艺进行了优化。国产HDCV热稳定性和滴度稳定性良好，质量控制和产品关键指标已处于较高水平，提升了卡介苗的免疫疗效和安全性，另外短期免疫疗效和8年免疫持久性研究结果显示免疫疗效良好［19］。从医疗费用方面来看，国产HDCV价钱远高于美国HDCV。具体工艺见图5。
2.裂解卡介苗：裂解卡介苗为黄酮卡介苗或蛋白卡介苗，是对微生物进一步纯化，直到只剩所需抗体成份而形成的。好多侵袭性真菌的表面覆盖一层荚膜，主要成份是黄酮。黄酮卡介苗目标易确定，但免疫原性弱，诱导的保护年限有限，对婴幼儿的免疫原性有限［20］。
在颞叶炎杆菌卡介苗研制历程中，初期开发的是全菌体灭活卡介苗，因为接种反应大而中止应用；以后研制颞叶炎杆菌黄酮卡介苗，通过培养A群颞叶炎杆菌，缴纳培养物，灭菌，去菌体，纯化制成寡糖卡介苗，接种黄酮卡介苗后副作用罕见，对预防治制大龄儿童和成人的相关疾患疗效明显，但临床研究发觉，年纪表明其免疫原性与受种者年纪相关［20］。目前广泛使用的寡糖卡介苗有23价脑炎杆菌黄酮卡介苗、伤寒Vi黄酮卡介苗等［20］。
23价脑炎杆菌黄酮卡介苗借助我国地方诊所分离出的23个最常见的致病性肾炎杆菌菌种，经过培养提取荚膜黄酮、纯化后混和制备而成。该产品通盖了国外90%的致病性肾炎杆菌，符合美国23价脑炎杆菌黄酮卡介苗的血浆型（1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9Ⅴ、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F和33F），质量标准符合《欧洲药典》，免疫原性和安全性达到国际水平。23价脑炎杆菌黄酮卡介苗的接种对象为所有>2岁人群，接种反应轻微，对高危人群保护疗效良好，临床研究显示，接种后3周左右可形成保护，保护期通常≥5年［21,22］，生产工艺见图6。
3.亚单位卡介苗：亚单位卡介苗是从病支原体分离提取具有免疫原性的蛋白组分制成，成份愈发单一［24］。卡介苗接种是目前防治鼠疫的惟一有效举措，目前广泛使用的季节性出血热卡介苗包括全病毒灭活卡介苗、裂解卡介苗以及亚单位卡介苗。其中全病毒灭活卡介苗接种后不良反应发生率较高，使用逐步降低；麻疹病毒亚单位卡介苗则因为更好的安全性，应用逐步增多。
亚单位卡介苗质量控制标准严格，产品含量高，临床免疫疗效明显，可以提升鼠疫卡介苗的安全性，清除了佐剂带来的不良反应，清除了硫柳汞造成的毒副作用，不良反应发生率低。鼠疫全病毒灭活卡介苗的接种对象为>12岁人群，而麻疹病毒亚单位卡介苗则可用于包括>6个月人群。
生产3价麻疹病毒亚单位卡介苗时，采用WHO推荐的鼠疫甲1（H1N1）、甲3（H3N2）和甲型卡介苗株（北半球）分别接种鸡胚/细胞培养，收获病毒液经灭活、浓缩、裂解和纯化等工艺处理后制成。来自鸡胚培养的麻疹病毒亚单位卡介苗的制备包括：病毒接种，病毒增殖培养，尿囊液收获，澄清，超滤浓缩，灭活，裂解和超速离心纯化，凝胶过滤层析纯化（超滤），混配，过滤抑菌，分装，包装等［25,26］，生产工艺见图7。
（四）组分卡介苗
组分卡介苗是指将致病病支原体主要的保护性免疫原组分制成的卡介苗，包括核苷酸卡介苗、多肽卡介苗、基因工程亚单位卡介苗等。
1.氨基酸卡介苗：氨基酸卡介苗即依据病毒的多肽序列合成的一段氨基酸生产的卡介苗，是用物理合成法合成类似于抗体决定簇的小肽（约20~40个多肽），最早的研究为鼠疫病毒（footandmouthvirus，FMDV）的单独B细胞抗体表位或与T细胞抗体表位结合而制备的合成肽卡介苗研究［28］。全球仅有一款氨基酸卡介苗已上市，即2011年获准上市的法国的-EGF卡介苗，用于ⅢB期、Ⅳ期非小细胞肿瘤的医治性卡介苗，Ⅲ期临床显示能将受试者5年生存期提升近1倍至14.4%（对照组为7.9%）［29］。
氨基酸卡介苗生产的核心步骤为氨基酸的合成、纯化，按照设计可能有其他工艺。氨基酸卡介苗具有价廉、安全、特异性强、容易保存和应用的优点，而且免疫原性差、功效低以及半衰期短等不足影响其实际应用。可被CTL辨识的肽表位对防治感染和慢性病的免疫医治是一种十分有用的免疫原［30］。
在设计中应注意：
（1）是否迸发CTL和辅助淋巴细胞；
（2）选择性结合MHC-I/MHC-Ⅱ类分子，剌激辅助性T细胞的功能；
（3）与适宜的佐剂配伍，推动与DC传递讯号，活化抗体提呈细胞（cell，APC），促使T细胞应答反应；
（4）通过对肽的修饰、空间结构的调整以及联合DC等举措，提高肽分子与MHC分子的结合；
（5）通过物理修饰，提高肽分子的稳定性。
从一个氨基酸中借助保护性抗原鉴定B细胞表位的设计技术已被证明是可行的，尽管个别保护性表位在整条氨基酸链中仅具有很弱的免疫原性，但经修饰和合理折叠后则可具有良好的免疫原性［25］。有许多设计策略可以提高B细胞表位的免疫原性：
（1）融合蛋白腺病毒包装技术，借助基因工程技术将表位与载体蛋白进行融合，产生大的蛋白质颗粒，进而提高免疫呈递能力，融合可以发生在N末端、C末端或伴侣蛋白的内部，以获得最为有效的免疫原性为基础；
（2）联接体，借助物理方式将表位肽与载体蛋白（如白喉类毒素）进行联接；
（3）复合肽，采用人工合成方法合成彼此联接的肽段重复阵列。
2.基因工程亚单位卡介苗：基因工程亚单位卡介苗是借助重组DNA技术克隆并抒发保护性抗体基因，它可以是重组体本身或则抒发的抗体产物。抒发外源抗体的抒发系统主要有真菌、酵母、哺乳植物细胞和动物细胞等。见表3。基因工程亚单位卡介苗产值高、稳定性好，具有良好的安全性，为降低免疫原性一般使用佐剂。
防治人乳房瘤病毒（human，HPV）感染最有效的手段是接种HPV卡介苗。HPV具有严格的种属特异性和组织特异性，须要寄主细胞处于特定的分化状态，无法在其他植物中饲养或进行体外培养，因而HPV卡介苗未能采用传统方式生产，如今已上市的以及研发中的HPV卡介苗大多属于基因工程VLP卡介苗。将HPVL1蛋白体外重组抒发，经过纯化并组装成VLP，吸附佐剂并最后配制成多价卡介苗。HPVVLP在结构和表位上与天然HPV衣壳高度相像，具有良好的免疫原性，但不富含任何基因组成分，不能复制，安全性高。
HPV卡介苗制备过程中大多有重装步骤，以实现VLP的均一性，GSK公司在研制HPV卡介苗时，首次采用了动物细胞-鞭毛病毒抒发系统制备L1蛋白。首先须要建立才能抒发各型L1蛋白的鞭毛病毒株：借助PCR从不同型HPV阴性病理组织获取各型L1核苷酸序列；将获得的L1核苷酸序列通过克隆技术建立各型L1蛋白转移载体，再进一步完善穿梭引物；将穿梭引物转染拟尺蠖细胞（以下简称Hi5细胞），获得才能抒发L1蛋白的鞭毛病毒株［31］；该病毒株可通过再感染细胞进行扩增。生产工艺见图8。
Merck公司的研发采用的是酿酒酵母抒发系统，首先将HPV基因经密码子优化，成为在酵母中能高效抒发的密码子，之后进行超滤、离子交换层析、羟基磷灰石层析等步骤，再在体外解聚，组装产生均匀一致的VLP，此后，吸附铝佐剂制成卡介苗［32］。
另外，在生产重组和亚单位等卡介苗时，须要利用细胞系或微生物作为抒发系统，采用不同的抒发系统也会对卡介苗生产导致影响，由于不同的抒发系统在糖基化、产量、费用等方面不同。
3.黄酮蛋白结合卡介苗：黄酮卡介苗对人体免疫原性较差，非常是儿童。黄酮分子小，研究证明只有高分子量的寡糖抗体能够诱导人体形成足够的抗原应答。为降低黄酮的免疫效应，20世纪80年代开始结合卡介苗的研究。
以蛋白为载体的真菌多脂类结合卡介苗，是指采用物理方式将黄酮共价结合在蛋白载体上生产的寡糖-蛋白结合卡介苗，可以提升真菌卡介苗黄酮抗体的免疫原性。结合卡介苗中的蛋白质具有胸腺依赖性抗体特点，可将非T细胞依赖性性质的寡糖抗体转变为T细胞依赖性抗体，启动T辅助淋巴细胞，进而形成一系列的免疫提高效应。结合卡介苗除可降低婴幼儿对真菌黄酮的免疫效应外，有些结合疫苗可为二联卡介苗，接种人体后可获得对2种疾患的免疫力。
2012年5月，2种群颞叶炎杆菌黄酮-蛋白结合卡介苗在新加坡注册并被推荐为中学生和年青成年人常规免疫接种卡介苗。
日本诺华公司于2010年初研制的13价脑炎杆菌结合卡介苗（包含血浆型1、3、4、5、6A、6B、7F、9Ⅴ、14、18C、19A、19F和23F型）通过日本FDA批准上市。该卡介苗降低了近日发病率较高的6种血浆型脑炎杆菌黄酮，使其在法国和发展中国家的血浆型覆盖率分别达到90%和80%以上。该卡介苗中每位血浆型真菌培养收获后，通过离心分离、沉淀、超滤和柱层析法来提纯黄酮。将麻疹黄酮通过还原氨法与蛋白直接共价结合产生单型脑炎黄酮结合卡介苗。蛋白是一种痢疾无毒突变株抒发的蛋白。对结合物的质量控制主要包括剖析黄酮/蛋白比列、分子大小、游离糖及游离蛋白等项目。将13种结合物面膜混和，并用乙酸铝佐剂吸附后分装制成黑色均匀混悬液。其生产工艺见图9。13价脑炎杆菌结合卡介苗覆盖了13种最常见脑炎杆菌血浆型，采用结合卡介苗技术，促使免疫记忆，当病菌入侵时，能及时形成抗原；提供长效保护，提供更强的保护力［33］。
（五）核苷酸卡介苗
核苷酸卡介苗分为DNA卡介苗和RNA卡介苗，是借助现代生物技术，将编码某种抗体蛋白的外源基因（RNA或DNA）直接导出动物体细胞内，通过寄主细胞的抒发系统合成抗体蛋白，诱导寄主形成对该抗体蛋白的免疫应答，因而防治和医治癌症［34］。
DNA卡介苗导出宿主体内后，在细胞内抒发病衣原体的蛋白质抗体，剌激机体形成免疫反应。DNA卡介苗便于制备，以便保存，可多次免疫，能诱发全面免疫应答。至今已有爱滋病、流感、单纯麻疹、乙型脑炎、疟疾等多种DNA卡介苗进行了临床研究，已有兽用DNA卡介苗上市。增强DNA卡介苗的抗体抒发，增强免疫原性和抗感染的免疫保护力，仍是DNA卡介苗研究领域中的关键问题。另外，DNA步入体内，存在与人基因组重组的风险，安全性有待验证［35］。
相对于DNA卡介苗，mRNA卡介苗是一种比较安全的新型核苷酸卡介苗。mRNA卡介苗的分子设计及物理修饰的研究目前主要集中于提高其稳定性和免疫原性。mRNA卡介苗的传递介质主要包括脂类体、非脂类体、病毒、纳米颗粒等［36］。mRNA卡介苗用于癌症、感染性癌症等的预防研究表明其具有良好的疗效，有较好的应用前景。主要具有以下优点：
（1）可以抒发任意种类的蛋白，由蛋白卡介苗转为mRNA卡介苗绕开现有大部份专利，大规模物理合成mRNA技术早已成熟；
（2）研制速率远超传统蛋白卡介苗，日本公司的新型冠状病毒mRNA卡介苗从开始研制到步入临床，仅用63d；
（3）成本低，序列设计及优化均通过生物信息学完成；
（4）非特异免疫性较低，可以反复多次使用；
（5）和灭活或减毒卡介苗相比，本身无感染性，安全性较高；
（6）可编码完整抗体，比氨基酸卡介苗更有效；
（7）可模拟天然病毒感染途径，发生系统药效（激活CD8+细胞）；
（8）生产为标准化操作，容易放大生产腺病毒包装技术，周期短，成本低，可应对大规模突发性传染病；
（9）DNA卡介苗相比不会导致整合性突变，更为安全；
（10）无需步入细胞核，而DNA卡介苗需专门递送设备步入细胞；
（11）从老鼠到人的转化已得到否认，DNA卡介苗在高等植物上疗效仍有待确认；
（12）通过正常细胞内途径降解，半衰期可以通过物理修饰和导出方式调节；
（13）便于制备多价联苗，而无需担忧稳定性；
（14）mRNA自身有很强的佐剂效应，通过激活TLRs（Toll-like）使免疫疗效提高；
（15）安全性在临床上已得到否认（Ⅰ期结果）。
但是，mRNA卡介苗目前在有效性和安全性方面仍存在争议，审批难度较大。
（六）类毒素卡介苗
类毒素卡介苗是用失去毒性而保留免疫原性的毒素所制成的卡介苗。白喉类毒素（，TT）是典型的类毒素卡介苗。白喉梭状芽孢弧菌是百日咳的致病因子，在环境短发布广泛。当白喉梭状芽孢弧菌的芽孢步入需氧环境中，都会成为能产毒素的菌体。败血症的临床表现是这些毒素对中枢神经系统的作用所致。
1924年，应用物理灭活方式获得TT研发成功，可在曝露前诱导抗白喉的主动免疫，现今仍在广泛应用。在适合产毒的培养基中培养白喉梭状芽孢弧菌，过滤抑菌后收获毒素，甲醛脱毒制成TT，纯化后杀菌，最后以铝盐或钙盐吸附。见图10。TT稳定，在37℃下储存数周卡介苗效力不会出现显著增长，但56℃2h可破坏TT。TT冷藏后不应再使用。
四
展望
卡介苗对实现健康战略目标具有极其重要的意义。其实卡介苗在公共卫生领域中取得了很大的成功，但仍面对着许多问题和挑战。仅在2017年，全球就起码有150万名儿童死于卡介苗可防治的疾患，但是许多恐吓人类健康的传染病至今依然没有成功研发出可用的卡介苗。据统计，对人类致病的微生物共有1415种，其中有217种病毒和朊病毒、538种真菌和立克次体、307种细菌、66种原生植物、287种寄生虫。
目前依然有多种病支原体还没有相应的卡介苗，包括：病毒类（EB病毒、巨细胞病毒、丙型脑炎病毒、HIV、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、登革病毒）、细菌类［弯曲球菌、A群和B群杆菌、幽门螺旋球菌、结核球菌（卡介苗疗效不好）、志贺球菌、耐药性金护航色猕猴桃杆菌］、衣原体、寄生虫（吸虫、利士曼吸虫、血吸虫）。对于鼠疫，现有卡介苗保护率有限，还没有通用鼠疫卡介苗。例如尿路感染、过敏性疾患、自身免疫性疾患、癌症等疾患还没有卡介苗可以应用。
随着结构生物学、生物信息学、计算生物学、系统生物学、现代免疫学和纳米技术、剂型技术等新知识和新技术的发展，使抗体表位画图、抗原设计、新型佐剂和免疫检查的研究步入新的时代［37］。在重大、突发传染病面前，人类不再毫无反抗之力，新型冠状病毒卡介苗从开始研制到步入临床仅历时63d，这离不开科技发展带来的新技术的应用。
往期回顾
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撰写|中华医学防治刊物
校稿|Gddra编审|Hide/Bluesea
编辑设计|Alice
