揭示创新药研发规律，暗示“变革”不可避免
《指南》首先明确了创新药物研究的发展规律，即“具有渐进性、阶段性、不确定性的特点，研究的广度和深度随着临床试验的进展而不断推进。
从我个人的体验来看，创新药的开发与仿制药的开发有很大的不同。创新药的开发不仅受限于原料药和制剂的技术约束，很大程度上还受到临床前/临床数据对其开发进度的反应影响。根据临床前/临床数据的反馈，原料药和制剂也需要调整质量（有时会“放松”质量），以衔接和支持后续的临床试验。
基于此，《指导原则》明确指出“创新药在不同研究阶段的药学研究目标是不同的，这就决定了研究过程必然伴随着大量的药学变更”。在这里，CDE明确指出，创新药的开发规律必然伴随着“大量”的药学变更，是的“大量”！然而，我国在创新药研发中，却以各种方式压制变更次数，似乎变更次数越少越能证明药学研究的深度，甚至将创新药的药学研究当成仿制药来对待！看似没什么不妥，但很多时候管控过严，数据积累就会比较少功能性包装材料有哪些，安全性问题往往暴露不出来，一旦将来发生重大变更，质量发生变化，就难以支撑后续的临床工作了！
除了以上对创新药研发规律的介绍、对变更的明确认知，本次《指导原则》再次强调了“基于风险评估的思维”！笔者认为，“基于风险”是创新药研发全生命周期的核心，无论迈出一小步还是一大步，都要有“基于风险”的评估意识，客观评估变更对药品质量、临床试验受试者安全、临床试验结果的连通性等可能产生的影响，不能让部门的指标评估影响到客观的风险评估！
风险评估后，提出“一般原则”
总则中明确指出：“创新药临床研究中发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估的原则，根据变更所处的临床研究阶段、产品特点、对药品现有的知识以及对变更的初步研究，科学评估变更可能带来的影响。”
以下几点需要慢慢体会：
1）临床研究早期阶段变更相对频繁，但关键临床研究阶段的药学变更需慎重考虑，注意从多维度串联数据；
2）关注研究人群，根据效益-危害分析进行科学的药物调整；
3）小分子产品变更相对容易控制，高端制剂变更则需谨慎；
4）不断明确产品的关键质量属性，将潜在风险较大的变更定义为重大变更。
PS1：重大变更是指评估认为可能对临床样本质量产生重大影响，从而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的连通性产生重大影响的变更。
PS2：一般改变是指可能不会对临床样本质量、临床试验安全性、试验结果的连通性产生重大影响的改变，申请人可酌情开展相关研究。
API“重大变化”的示例
对于原料药的变更，应重点关注变更对原料药关键理化性质（与制剂相关）和杂质行为（与质量相关）的影响，变更的原因可能包括生产场地变更、工艺变更、标准变更、包装贮存变更等。这里以本《指导原则》列出的重大变更为例进行讨论。
Ø生产现场~重大变更示例
包括但不仅限于：
更换或者增加生产地点（临床前期简单化学合成小分子药物改变生产地点除外）。
经验分享：生产现场变更通常伴随设备变更，为了协调设备与工艺的关联性，必然需要进行工艺调整。例如反应器尺寸/材质的变更与投入/产量的矛盾、搅拌桨/锚是否满足搅拌状态要求、加热冷却方式是否能稳定控制反应温度范围等。这些问题在现场变更的前提下容易出现甚至一定会出现，且伴随工艺调整，对产品质量会有一定的挑战。
Ø流程~重大变更示例
路线方面包括但不限于：
1）改变合成路线可能会对API的杂质行为和关键理化性质产生重大影响。
2）改变制备方法（如用发酵工艺代替化学合成、用液相多肽合成代替固相合成等）。
经验分享：改变合成路线很麻烦... 不仅合成需要巨额投入，质量部门也需要配合、介入。而且如果是早期临床试验还好，但如果已经进入关键临床阶段，这么大的改变就需要非常谨慎地处理了！
条件包括但不限于：
1）生产工艺和参数的改变，可能对原料药的杂质行为和关键理化性质产生重大影响。例如，发酵、提取工艺的改变，可能影响原料药的质量（如菌种的改变、纯化原理的改变）；原料药结晶条件、粉碎参数的改变等，可能影响制剂在体内的行为。
2）改变无菌原料的灭菌工艺。
经验分享：反应条件的改变，即使路线不变，杂质谱也一定会改变（有时检测不到杂质，不代表不存在），尤其最后一步，条件的改变必须慎重考虑！API结晶条件、粉碎参数的改变，必须经过质量控制和配方验证！有时，哪怕是非常微小的改变，或者现有知识的不足，都很容易导致质量问题，甚至事故！
Ø标准重大变化示例
包括但不仅限于：
1）删除重点检查项目（涉及安全性、有效性、质量可控性的检查项目）。
2）放宽重点检验项目的可接受限度。
3）改变重点检查项目的分析方法（原理不同）（如用薄层色谱法代替高效液相色谱法测定有关物质，用干燥失重检查代替残留溶剂检查）。
经验分享：本次《指南》中介绍的质量标准重大变化的例子，其实都有一个核心问题，就是标准的“放宽”。首先，标准放宽对后期的质检环节和工作量是有利的；但俗话说“收起来容易放起来难”功能性包装材料有哪些，如果要放宽标准，需要大量的数据积累，还需要做一些解释工作，才能证明“放宽”不会对成品质量造成任何问题！因此，将此定义为重大变化，也是可以理解的！
Ø包装贮存~重大变更示例
包括但不仅限于：
1）改变的包装可能会与API（一般为非固体API）发生相互作用。
2）为了安全起见，要求严格的储存条件或使用保护性更好的包装材料/容器。
3）改用防护性能降低的包装材料或容器。
经验分享：对于仿制药来说，最终的包装和储存大多是固定的，很少会对此进行更改，但创新药则不同，品种是在过程中了解，不断调整。尤其到了临床后期，很多品种到了生产部门，他们要考虑成本，会提出各种降低成本的建议。笔者认为，如果没有充足的数据支撑，不要轻易在最终产品操作上制造漏洞，毕竟现在还是创新药阶段，还不是拼成本的时候！当然，特殊品种除外。
药品“重大变化”的示例
对于剂型变更，应重点评估和研究变更对药品剂型性能和安全相关指标的影响。变更原因可能包括：场地变更、处方变更、辅料相关变更、工艺变更、标准变更、包装相关变更、剂型/剂型变更等。这里我们以《指导原则》中列举的重大变更为例进行简要讨论。
Ø场地~重大变更示例
包括但不仅限于：
增加或者更换生产场地（临床前期采用常规处方工艺的普通口服制剂除外）。
经验分享：场地问题与原材料类似，不再赘述。
Ø处方~重大变更示例
包括但不仅限于：
1）可能对制剂质量产生重大影响的制剂处方变更（如主要辅料的种类/型号/用量发生重大变化等）。
2）改变（包括更换或者添加）注射剂所附专用溶媒的处方组成。
经验分享：处方变更可能会影响辅料的功能性或制剂工艺中材料的加工性，从而影响制剂的性能，还可能引入新的杂质或其他安全隐患，从而影响受试者的安全。若发生此类变更，需重新进行原辅料的相容性研究，选取合适的制剂性能相关指标和安全性相关指标对处方变更前后的产品进行全面的质量对比，并酌情开展稳定性研究。
Ø辅料相关~重大变更示例
包括但不仅限于：
1）辅料内控标准发生改变，可能影响药品的性能（例如，辅料的粒径和分布影响药品的体外溶出度）。
2）新辅料的制备工艺、质量标准有相关改变（请参考原料对应部分重大改变的示例）。
经验交流：这类问题和原材料类似，可以参考原材料变更评估与研究的原理，进行相关研究来支持变更，这里就不多说了。
Ø流程~重大变更示例
包括但不仅限于：
1）改变工艺原理（如干法制粒、湿法制粒替代）。
2）改变工艺操作或关键步骤参数（如灭菌方法和参数的改变）。
经验分享：如上文所述，更换干法或湿法制粒时引入新杂质的风险极高。例如，对于一些磺酸类药物，必须非常小心工艺变更后的遗传毒性问题。而关键步骤工艺的变更，如果是“放行”，也需要有明确的质量数据和工艺验证流程支持。
Ø标准重大变化示例
包括但不仅限于：
1）取消重点检查项目。
2）放宽与制剂安全性及关键性能相关的检测项目的可接受限度（如放宽杂质限度、放宽溶出度限度）。
3）改变重点检测项目的分析原理（例如，使用NIR代替HPLC来测定含量）。
经验分享：主要是“放宽”质量标准的问题，跟原料类似，就不多说了。
Ø包装相关~重大变更示例
包括但不仅限于：
1）改变的包装容器系统可能影响给药的准确性或输送的剂量（例如，定量吸入器的阀门或执行器的改变）。
2）改用防护性能降低的包装容器系统。
3）改变的包装可能会与药品产生相互作用。
4）为了安全起见，采用防护性能较好的包装容器系统。
经验分享：在改变药品包装容器系统时，需要充分评估包装容器系统的功能变化（药物保护功能和药物递送功能）以及药物与包装材料相互作用的可能性。改变药品包装容器系统可能会影响包装系统的功能性和药品的稳定性。影响的程度与药品的性质、药品的给药途径、剂型的配方和工艺特点、药品包装容器系统的预期功能、药物与包装材料相互作用的可能性等有关。
Ø剂型/强度～重大变化示例
包括但不仅限于：
“高端制剂”～规格变化影响制剂的风险较高。
经验分享：对于临床前期采用常规处方工艺生产的普通口服制剂，在原有规格基础上按比例改变设计的新规格，若制剂性能、安全性相关指标及稳定性等未发生明显变化，可视为一般改变，否则应视为重大改变。但对于脂质体、气雾剂、透皮贴剂、缓释制剂等特殊制剂，规格改变对制剂影响的风险较高，一般应视为重大改变。
概括
以上是笔者在学习《指导原则》后，结合自身工作经历的经验探讨。总体来说，《指导原则》非常接地气，在梳理创新药研发的同时，“放松”了开发者的心理负担和操作空间。但放下心理负担，就是要从创新药研发的科学性、渐进性、不确定性等特点出发去探讨这些问题。开发者在推广品种的同时，也不要忘记合规问题。明明可以更改的时候不要通过各种手段“隐瞒”更改，明明应该合规的时候不要放大风险去推广项目。
