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附件6：
药包材生产现场考核通则
第一条为强化直接接触药品的包装材料和容器（下面简称“药包材”）的管控，保证药品质量，根据《药品管理法》、《药品管理法施行细则》和《直接接触药品的包装材料和容器管理方法》的有关条例，制定本《通则》。
第二条本《通则》是药包材制造和品质管控的基本准则，适用于药包材制造的全过程。
机构和人员
第三条药包材制造企业应实行与产品制造要求相适应的生产和品质管控机构。各级机构和人员职能应确立，并采用一定数量的与药包材制造相适应的具备专业知识、生产经验及组织能力的管控人员和技术人员。
第四条主管药包材制造管理和品质管控的负责人应具备与所制造的产品相关专业知识，有该类产品制造和品质管控经验，对《通则》的实行和产品品质负责。
第五条药包材制造管理部门和品质管控部门的负责人应具备相关专业本科以上学历，有该类产品制造和品质管控经验。有素质对药包材制造和品质管控中的实际问题做出恰当的判定和处理。
药包材制造管理部门和品质管控部门负责人不得互相兼任。
第六条从事药包材制造操作和品质检测的员工应经专业科技培训，具有基础理论常识和实际操作技能。
第七条对从事药包材制造的各种人员应按《通则》要求进行培训和考核。
厂房与设施
第八条药包材制造企业需要有整洁的制造环境；工厂的地面、路面及运输等不防范产品产生污染；制造、管理、生活和辅助区域的总体布局应合理，不得相互影响，厂区内主要公路应空旷、路面平整、并选用不易起尘的材料。厂区设计建造应依照国家有关条例。
第九条车间应按制造工艺步骤及所规定的空气洁净度级别进行合理布局。同一厂房内或者相邻厂房之间的制造操作不得相互妨碍。
第十条厂房应有防尘、防污染、防止植物和其它鱼类及异物进入的设施。
第十一条在设计和建设厂房时，应考量（使用时）以便进行清洗工作。洁净室（区）的内内壁应平整光洁、无裂纹、接口严密、无颗粒物破损，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地板的交界处宜成弧形或采用其它机制，以避免灰尘积聚和易于清洗。
第十二条制造区和储存区应有与制造规模相适应的体积和空间用以加装设施、物料，便于制造操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地降低差错和交叉污染。
第十三条进入洁净室（区）的空气需要洁净。生产不洗即用药包材，自成品成型（比如成型）之后各工序其洁净度规定应与所包装的药品制造洁净度同样，据此规定，药包材生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别（详见“洁净室（区）空气洁净度级别表”）。
洁净室（区）空气洁净度级别表
┌────┬───────────┬─────────────┬───────┐
│洁净度│尘埃最大允许数／立方米│微生物最大允许数││
│级别├─────┬─────┬───────┬─────┤换气次数│
││≥0.5μm│≥5μm│浮游菌／立方米│沉降菌／皿││
├────┼─────┼─────┼───────┼─────┼───────┤
││││││垂直层流≥0.3│
│100│3,500│０│5│1│米／秒水平层流│
││││││≥0.4米／/秒│
├────┼─────┼─────┼───────┼─────┼───────┤
│10000│350,000│2,000│100│3│≥20次／时│
├────┼─────┼─────┼───────┼─────┼───────┤
││3,500,000│20,000│500│10│≥15次／时│
├────┼─────┼─────┼───────┼─────┼───────┤
││10,500,000│60,000│－│15│≥12次／时│
└────┴─────┴─────┴───────┴─────┴───────┘
第十四条洁净室（区）的管理需依照以下规定：
一、洁净室（区）内人员人数应严密控制。其工作人员（比如维修、辅助人员）应定期进行卫生和微物理学基础知识、洁净作业等方面的辅导及考核；对处于洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
二、洁净室（区）与非洁净室（区）之间需要设定缓冲设施，人、物流走向合理。
三、洁净室（区）内各类管线、灯具、封口以及其它公用设备，在设计和调试时应考量使用中导致发生不易清洗的根部。设备保温层内壁应平整、光洁、不得有颗粒物脱落。
四、洁净室（区）内应使用无破损物、易清洁、易消毒的卫生用具，卫生工具要放置于对产品不产生污染的选定地点，并应限制使用区域。
五、洁净室（区）应按照制造要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊规定的制造部位可设定局部照明。厂房应有应急照明设备。
六、洁净室（区）的顶棚、天棚及进入屋内的管线、风口、灯具与外墙或顶棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应小于5帕，洁净室（区）与室内大气的静压差应小于10帕，洁净室（区）与非洁净室（区）的静压差应小于5帕，并应有指示静压差的装置。
七、洁净室（区）的浓度和相对温度应与药包材制造工艺相适应。无特殊规定时，温度宜控制在18～26℃，相对温度控制在45～65％。
八、洁净室（区）在静态条件下测试尘埃微粒数、浮游菌数或沉降菌数应该依照条例，应定期监控动态条件下的洁净状况。适时监控换气次数、静压差等参数。所有测量结果均应记录存档。
九、洁净室（区）内安装的水池、地漏不得对所制造的产品造成污染。100级洁净室（区）内不得设定地漏，操作人员不应裸手操作，当不可导致时，手部应立即消毒。
十、10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
十一、级以上的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按规定灭菌。
十二、空气洁净系统应按要求清洁、维修、保养并作记录。
第十五条厂房必要时应有防尘及捕尘设施。
第十六条洁净室（区）内使用的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产规定。
第十七条仓储区要维持清洁和烘干。照明、通风等设备及频率、湿度的控制应依照存储要求并定期检测。
第十八条质量管控部门按照需要修改的检测、留样观察或者其他各种试验室应与药包材制造区分开。化学检测与微物理限度检定要分室进行。
第十九条对有特殊规定的设备、仪表，应安放到专门的设备室里，并有避免静电、震动、潮湿或其他外界原因妨碍的设施。
设备
第二十条设备的设计、选型、安装应依照制造要求，易于清洁、消毒或杀菌，便于制造操作和修理、保养，并能避免差错和降低污染。
第二十一条不洗即用的药包材直接接触的设施表面应光洁平整、易清洁或杀菌、耐腐蚀、不与药包材出现化学差异。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药包材产生污染。
第二十二条与设施连接的主要固定管线应注明管内物料名称、流向。
第二十三条用于制造和测试的设备、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精浓度应依照制造和检测要求，有显著的合格标志，并定期校验。
第二十四条制造设备应有显著的状况标志，并定期修理、保养和验证。设备调试、维修、保养的操作不得影响产品的品质。不合格的设施如有也许应搬出生产区，未搬出前应有显著的标志。
第二十五条制造、检验仪器应定期保养、维修，均应有使用、维修保养记录，并有专人管理。
物料
第二十六条药包材制造所用物料的购进、储存、发放、使用等应建立管理体制。
第二十七条药包材制造所用的物料、应依照国家法定标准或其他有关标准，不得对药品的品质造成不良影响。采用国产原料应有口岸质量检测部门的检验报告。
第二十八条药包材制造所用物料应从依照条例的单位购进，并按要求入库。
第二十九条待验、合格、不合格物料要苛刻管理。不合格的物料要专区存放，有容易辨别的标识，并按有关要求立即处理。
第三十条对频率、湿度或其它条件有特殊规定的物料、中间产品和成品，应按要求条件贮存。固体、液体香料应分开存放；挥发性物料应留意避免污染其他物料。
第三十一条物料应按要求的使用年限储存，无要求期限的，应制定复验周期，期满后应复验。储存期内如有特殊状况应立即复验。
第三十二条药包材的标签、使用表明书须经企业质量管控部门校对无误后印制、发放和使用，有专人保管、领用，其要求如下：
一、标签和使用表明书均应按种类、规格有专柜或专库储存，凭批包装指令发放，按实际应该量领取。
二、标签要计数发放、领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签由专人负责计数销毁。
三、标签发放、使用、销毁应有记录。
卫生
第三十三条药包材制造企业应有避免污染的卫生措施，制定各项卫生管理体制，并有专人负责。
第三十四条药包材制造工厂、工序、岗位均应按制造和空气洁净度等级的规定建立仓库、设备、容器等清洗规程，内容应包含：清洁方式、程序、间隔时间，使用的清洗剂或杀菌剂，清洁用具的清洗步骤和保存地点。
第三十五条生产区不得放置非制造物品和个人杂物。生产中的废弃物应立即处置。
第三十六条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）形成不良影响。
第三十七条工作服的选材、式样及穿戴方式应与制造操作的空气洁净度等级规定相适应，并不得混用。洁净工作服的色泽应光滑、不形成静电、不开裂纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及头部，并能阻留人体脱落物。
第三十八条不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒和杀菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒性物质。工作服应制定清洗周期。
第三十九条洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经核准的人员进入。
第四十条进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩戴饰品。
第四十一条洁净室（区）应定期消毒。使用的杀菌剂不得对设施、物料和成品造成污染。消毒剂种类应定期更换，以免造成耐药菌株。
第四十二条药包材生产人员应有健康档案。生产员工每月大约体检一次。传染病、皮肤病病人和体表有伤口者不得从事直接接触药品、不洗即用的药包材的生产。
文件
第四十三条药包材制造企业应有生产管控、质量管理的各项政策和记录：
一、厂房、设施和器材的使用、维护、保养、检修等制度和记录；
二、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和客户投诉等政策和记录；
三、不合格品管理、物料退库和报废、紧急状况处置等政策和记录；
四、环境、厂房、设备、人员等卫生管理体制和记录；
五、本《通则》和专业科技培训等政策和记录；
第四十四条产品制造管理文件主要有：
一、生产工艺步骤、岗位操作法或标准操作规程
制造工艺规程的内容包含：成品名称、规格、配方、生产工艺的操作规定，物料、中间产品的品质标准和科技参数及存储注意事项，物料平衡的计算方式，成品容器、包装材料的要求等。
岗位操作法的内容包含：生产操作方式和技巧，重点操作的审查、复查，中间成品品质标准及控制，安全和劳动保护，设备修理、清洗，异常状况处理和包盖，工艺卫生和环境卫生等。
标准操作规程的内容包含：题目、编号、制定人及拟定日期、审核人及初审日期、批准人及同意日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。
二、批生产记录
批制造记录内容包含：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设施、相关制造阶段的产品产量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。
第四十五条产品品质管控文件主要有：
一、药包材产品的办理文件，注册证，批准材料，审批文件；
二、物料、中间产品和成品品质标准以及检测操作规程；
三、产品品质稳定性考察；
四、批检验记录。
第四十六条药包材制造企业应设立文件的制定、修订、审查、批准撤销、印刷及保管的管控机制。分发、使用的文件应为同意的现行文本。已撤销和过时文件除留档备案外，不得在工作现场发生。
第四十七条建立制造管理文件的品质管控文件的规定：
一、文件的标题应能知道地表明文件的性质；
二、各类文件应有利于辨识其文本、类别的平台编码和日期；
三、文件的使用的语言应具体、易懂；
四、填写数据时应有足够的空格；
五、文件起草、审查和同意的责任应确立、并有责任人签名。
生产管理
第四十八条制造工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意设置。如需修改时包装材料对物品保存期限，应按要求的程序申请修订、审批手续。
第四十九条每批产品应按品质和次数的物料平衡进行检测。如有明显差别，必须查明理由，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
第五十条批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及审查人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；取消时，在修改处签名，并使原数据仍可识别。
批生产记录应按批号归档，保存至产品售出后一年。
第五十一条在要求限度内带有同一性质和品质，并在同一连续制造周期中生产下来的必定数量的药包材产品为一批。每批产品均应编制生产批号。
第五十二条为防止药包材产品被污染和混淆包装材料对物品保存期限，生产操作应采用下列机制：
一、生产前应确定无原先制造遗留物；
二、应避免尘埃的形成和扩散；
三、不同产品种类、规格的制造操作应采用有效机制隔离；
四、生产过程中应避免物料及产品所造成的氨气、蒸汽、喷雾物或生物体等造成的交叉污染。
第五十三条按照产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水的合成、储存和分配应能避免微生物的滋生和污染。所用材料应无毒、耐锈蚀，应定期清理、消毒，制水能力应能满足制造需要。工艺用水应依照品质标准，并定期检测，检验有记录。应按照验证结果，规定检验周期。
质量管理
第五十四条药包材制造企业的品质管控部门应负责产品制造全过程的品质管控和检验，受企业负责人直接领导。质量管控部门应采用一定次数的品质管控和检测人员，并有与药包材制造规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
第五十五条质量管控部门的主要职能：
一、制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检测操作规程，制定取样和留样制度；
二、制定检验用设施、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基等管理方法；
三、决定物料和后面产品的使用；
四、审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；
五、审核不合格品处置程序；决定对退货、收回和不合格产品的处理方式。
六、对物料、中间产品和成品进行采样、检验、留样，并出示检验报告，批检验记录储存至产品销售后一年；
七、监测洁净室（区）的尘埃数和微生物数；
八、评价原料、中间产品及成品的品质稳定性，为确认物料存放期、产品使用期提供数据；
九、制定质量管控和检测人员的职责。
第五十六条质量管控部门应会同有关部委对主要物料供应商品质模式进行检测。
面对原料的供方进行评判。对其制造环境、质量保证保证、是否有依照国家要求的证照、信誉等进行调查预测，以保证原料品质稳定，供方应相对稳定。
第五十七条每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药包材产品的售出情况，必要时应能迅速全部追回。销售记录内容应包含：品名、批号、规格、数量、收货单位和地址及发货日期。
第五十八条销售记录应存放至产品卖出后一年。
第五十九条药包材制造企业应制定产品退货和归还的书面程序，并有记录。产品退货和收回记录内容应包含：品名、批号、规格、数量、退货和退回单位及地址、退货和收回的缘由及日期、处理意见。
因质量因素退货和收回的产品，应在品质管控部门监督下按不合格产品处理，涉及其他批号时，应同时处理。
自检
第六十条药包材生产企业应按本《规定》的程序，对员工、厂房、设备、文件、生产、质量控制、产品销售和产品收回的处置等项目定期进行检测，以确认与本《通则》的一致性。
第六十一条自检应有记录。自检完成后应产生自检报告，内容包含检查的结果、评价的论断以及优化措施和建议。
附则
第六十二条本《通则》下列术语的意思是：
物料：原料、辅料、包装材料等。
批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批产品的制造历史。
待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状
态。
批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有制造记录。批生产记录能提供该批产品的制造历史、以及与品质有关的状况。
物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际数量或用量之间的非常，并适度考虑可容许的正常偏差。
标准操作规程：经核准用以指示操作的通用性文件或管理方法。
制造工艺规程：规定为制造一定产量产品所需起始原料和包装材料的产量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括制造过程中控制的一个或一套文件。
洁净室（区）：需要对尘粒及微物理成分进行控制的房间（区域）、其建筑构架、装备及其使用均带有减轻该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。
验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或平台确实能超过预期结果的有关文件证明的一系列活动。
药包材制造验证应包含仓库、设施及器材安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。
应按照验证对象提出验证工程、制定验证细则，并组织实行。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
验证过程中的数据和预测内容应以文件方式归档储存。验证文件应包含验证细则、验证报告、评价和建议、批准人等。
第六十三条本《通则》自国家食品药品监督管理局制定的《直接接触药品的包装材料和容器管理方法》实施之日起实行。
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