医疗器械产品注册技术审查报告
产品中文名称：血管内冲击波治疗设备
产品英文（原）名：
体外循环 (IVL)
产品管理类别：第3类
申请人名称：，Inc.
国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心
基本信息
1.申请人姓名
公司
2. 申请人居住地
5403 Betsy Ross Drive 圣克拉拉,加利福尼亚州 美国 95054
3. 生产地址
5403 Betsy Ross Drive 圣克拉拉,加利福尼亚州 美国 95054
技术评审概述
1. 产品概述
1. 产品结构及组成
该产品由发电机、连接线、输液架支架、充电模块、电源线组成。
（二）产品适用范围
本产品供医疗机构使用，与我公司生产的一次性使用冠状动脉血管内冲击波导管、一次性使用外周血管内冲击波导管配套使用，用于血管内钙化病变的预处理及球囊扩张治疗。产品适应症以配套使用的导管核准适用范围为准。可使用的导管型号见产品技术要求附录。
（三）型号/规格
（四）工作原理
该产品为用于血管内冲击波治疗的能量发生器，预计与公司一次性外周/冠状动脉血管内冲击波导管配合使用，用于治疗及扩张外周或冠状动脉钙化病变。
该产品是基于体外碎石冲击波的原理，将聚焦的高强度能量变成发散的低强度能量，为血管内导管提供能量产生冲击波，使钙化病灶松动，从而减轻血管狭窄程度或利于后续治疗。目前，我国尚未有相同原理和使用方法的产品获批注册。
产品发生器为内部供电设备，使用前需充电，通过连接线与血管内冲击波导管连接，连接部分采用磁吸固定。设备内部软件可识别导管型号，自动设定相应的输出脉冲序列及脉冲个数。不同导管单脉冲输出能量相同，但单脉冲个数及可用脉冲总数存在差异。用户无法调整输出参数及输出个数，只能控制输出的启动。设备还能判断导管是否被使用过，并记录、储存当前激发脉冲个数。
2. 临床前研究概述
1.产品性能研究
申请人提供了产品性能研究数据及产品技术要求研究编制说明，为确定能量输出参数、连接力、识别功能、电气安全、电磁兼容等功能安全指标，以及其他与质量控制相关的指标提供了依据。产品技术要求中各指标参考相关国家及行业标准，包括：GB 9706.1-2007、YY 0505-2012。
（二）产品保质期及包装
该产品使用寿命为3年，申请人对各关键零部件的使用寿命进行了分析，并对整机可输出的脉冲总数进行了测试，以验证该产品可承受的脉冲输出总数和累计使用时间，并根据实际使用频率折算为相当于3年。同时提供了电池寿命的验证数据，以验证电池在预设的使用寿命内能满足充放电次数，使用结束时的电量仍能满足预设的临床使用要求。
3. 软件研究
申请人按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求提交了软件描述文档。产品包含3个不同的独立软件模块，每个模块均提供了相应的技术信息和版本信息，各软件模块的版本与总版本号关联，发布版本号为02.23。产品不包含数据交互功能，不涉及网络安全研究。
4.动物研究
申请人提供了该产品在猪模型上的慢性动物试验对照研究数据，以评估该产品向外周动脉/冠状动脉输送冲击波能量的安全性和血管效应。血管内冲击波治疗配合外周及冠状动脉导管模拟临床使用，以不同导管的最大耐受能量对不同部位的血管进行测试，治疗后随访28天。结果显示所有动物均存活至随访期结束，治疗期间无并发症发生，治疗部位影像学检查未见明显管腔狭窄或血流不畅。病理学检查显示治疗部位组织形态与正常组织相似，动物健康。
（五）能源研究
申请人提供了基于各系列外周/冠状动脉导管的冲击波声压能量分布研究及试验报告，模拟实际临床使用状况，在规定气压条件下，球囊内充满1：1混合液体，分别测试不同导管的输出特性，测量计算各单个波源在球囊界面方向的声压传输范围及所有波源能量叠加后的覆盖面积，结果证实产品冲击波的能量范围及强度可覆盖预期治疗部位。
（六）有源设备安全指标
产品符合医用电气设备通用安全标准（GB 9706.1-2007）及并行安全标准（YY 0505-2012）的要求，并提供符合标准要求的医疗器械检验机构出具的检验报告。
3. 临床评价概述
该产品与一次性使用冠状动脉血管内冲击波导管或一次性使用外周血管内冲击波导管配套使用，申请人已对不同组合使用的导管进行了临床评估。
1.与一次性冠状动脉内冲击波导管配合使用
申请人采用临床试验路径进行临床评价，提交了境外临床试验数据。临床试验目的是评估一次性冠状动脉内冲击波导管在支架植入前治疗冠状动脉钙化患者的安全性和有效性。提交的临床数据包括CAD I、II、III，其中CAD III为IDE研究，CAD I为上市前临床试验，CAD II为欧洲上市后临床研究。
1. 冠心病临床研究计划概述（见表1）。
表 1 冠状动脉临床研究概况
研究概况
冠状动脉疾病
计算机辅助设计
计算机辅助设计
设计类型
多中心、单组目标值。
多中心、单组目标值。
多中心、单组目标值。
样本量（例）
384
60
120
临床研究所
四十七
15
区域
美国和欧洲
欧洲和澳大利亚
欧洲
随访时间
2 年
6个月
30 天
主要安全性终点
30 天主要不良心血管事件 (MACE) 发生率
30 天主要不良心血管事件 (MACE) 发生率
30 天主要不良心血管事件 (MACE) 发生率
MACE 定义为：心源性死亡、心肌梗死（非 Q 波 MI、Q 波 MI）或靶血管血运重建 (TVR)。
主要疗效终点
手术成功率
手术成功率
手术成功定义：支架成功置入，术后残留狭窄
二级评价指标及安全评价指标
1. 装置成功（IVL 导管能够穿过目标病变并
治疗时无严重血管造影并发症）；
2. 血管造影成功（支架植入后残留狭窄）
严重血管造影并发症（严重夹层（D至F型）、穿孔、急性闭合、持续慢流或持续无复流）；
3.手术成功（支架置入后残余狭窄≤30%，且院内无MACE）；
4. 血管造影成功（支架植入后目标病变残留狭窄）
严重的血管造影并发症（严重夹层（D至F型）、穿孔、急性闭合、持续慢流或持续无复流）；
5.严重的血管造影并发症（严重的夹层（D型至F型）、穿孔、急性闭合、持续性慢血流或持续性无复流）；
6.30天全因死亡、30天靶病变衰竭（心源性死亡、靶病变心肌梗死（Q波和非Q波）、或通过经皮或外科手术方法进行缺血驱动的靶病变血运重建）；
7.心肌梗塞；
8.支架内血栓形成。
1. 血管造影成功（支架植入后残留狭窄）
症状（严重夹层类型D至F）、穿孔、急性闭合以及持续血流缓慢或持续无法恢复
流动））;
180天内无ACE不良事件；
发生在 180 天内
锤。
1. 临床成功（支架植入后残余狭窄程度可接受）
2. 血管造影成功（支架植入后残留狭窄）
狭窄的
3. 30天时心脏死亡。
2.冠状动脉临床研究结果（见表2）。
表2 冠心病临床研究结果
研究结果
主要安全性终点
30 天无 MACE 率为 92.2%。
30 天无 MACE 率为 95% (57/60)。
院内MACE发生率为7例（5.8%）。
主要疗效终点
92.4％
95.0％
二级评价指标及安全评价指标
1.装置成功率：95.8% (368/384)；
2.血管造影成功率：96.4% (370/384)；
3.手术成功率：92.2%（354/384）；
4.血管造影成功率：96.1%(369/384)；
5.严重血管造影并发症发生率：3.1%(12/384)；
6.30天全因死亡：0.5%（2/384）产品包装技术，30天靶病变失败：29（7.6%）；
7.心肌梗死：28例（7.3%）；
8.支架血栓形成：3例（0.8%）。
1.血管造影成功率：58/60（96.7%）；
2. 180天内未发生MACE不良事件：54/59（91.5%）；
3.MACE发生在180天内：5/59（8.5%）。
1.临床成功率：113/120（94.2%）；
2.血管造影成功率：120/120（100%）；
3.30天内心脏死亡：1/119（0.8%）。
院内主要不良事件
27/384（7.0％）
3/60(5.0%)
7/120(5.8%)
30 天 MACE
30/383(7.8%)
3/60(5.0%)
9/119(7.6%)
治疗后出现严重心血管并发症
2/384（0.5%）
2/60(3.3%)
0/120 (0.0%)
手术成功率
92.2％
95.0％
94.2％
（二）与一次性外周血管内冲击波导管配合使用
申请人采用临床试验路径进行临床评价，提交了境外临床试验数据。临床试验目的为评估一次性外周血管内冲击波导管治疗下肢动脉钙化的安全性和有效性。提交的临床数据包括PAD I、II、III、BTK研究，其中PAD I/II、BTK为上市前临床试验，PAD III为美国上市后临床研究。
1.外周临床研究计划概述（见表3）。
表3 外周临床研究概况
研究概况
垫 I/II
BTK 研究
PAD III（IVL组和PTA组）
设计类型
多中心、单组目标值
多中心、单组
随机对照优势
样本量（例）
95
20
306
临床研究所
四十五
区域
奥地利、德国、新西兰
奥地利、德国、新西兰
美国、欧盟、新西兰
随访时间
30 天、6 个月、12
月亮
30 天
2 年
主要安全终点
观点
30 天内没有新的重大不良事件 (MAE) 发生率：MAE 包括死亡（心血管）、计划外靶肢体截肢（踝关节以上）、或靶病变血运重建 (TLR)。
30天内新发MAE的发生率，MAE包括死亡、心肌梗死、需要紧急进行目标肢体血管重建手术、以及目标肢体截肢。
30 天、6 个月、12 个月和 24 个月时的 MAE 发生率为：需要对目标肢体进行紧急手术血运重建、计划外的主要目标肢体截肢（踝关节以上）、需要手术、机械或药物治疗以改善血流并延长住院时间的症状性血栓形成或远端栓塞，或需要干预（包括救援支架植入）的穿孔。
主要疗效终点
手术成功率：治疗后残余直径狭窄情况通过定量血管造影评估，由中央实验室评估
治疗后靶病变直径的狭窄百分比立即减少。
手术成功的定义为：由中央血管造影实验室评估，在 DCB 或支架置入前治疗后，残余狭窄≤30% 且无流速限制夹层（≥D 型）。
二级评价指标及安全评价指标
1. 6个月内未发生MAE；
2.6个月手术成功率；
3.目标30天及6个月病变通畅率；
4. 手术后、手术后30天、手术后6个月的分级改善情况；
5. 12个月无MAE率、靶病变通畅率、ABI改善率。
术后残留狭窄
1. 12 个月时的原发性通畅性：无临床驱动的靶病变血运重建，无再狭窄（多普勒超声或血管造影确定狭窄率 > 50％）；
2. 术后 30 天内未发生 MAE、紧急血运重建、大截肢、血栓形成/远端栓塞或穿孔；
3.ABI指标及分类的改进；
4.EQ-5DVAS生活质量评分；
5.夹层发生率≥C型。
2.外周临床研究结果（见表4）。
表4 外周临床研究结果
研究结果
垫I/II
BTK 研究
PAD II（IIVL组和PTA组）
主要安全性终点
30天无MACE发生率为100%，不劣于目标值。
30 天无 MACE 率为：100%。
主要疗效终点
手术成功率为100%，不劣于目标值。
靶病变直径狭窄程度急剧减少46.4%。
实验组手术成功率为90.1%，PTA组手术成功率为64.5%，95%置信区间为25.6%（16.5%，34.4%）。
独立血管造影中心实验室的裁定结果如下：试验组手术成功率为 65.8%，PTA 组手术成功率为 50.4%，95% 置信区间为 15.4%（3.9%，26.8%）。
全部均大于优势幅度。
二级评价指标及安全评价指标
1.6个月无MAE率为96.9%；
2.6个月时手术成功率为91.6%；
3.30天及6个月靶病变通畅率分别为100%、80.4%；
4.手术后、手术后30天、手术后6个月等级均有明显改善；
5. 12个月时MAE无发生率为98.2%，靶病变通畅率为69.8%，ABI明显改善，分级明显提高。
术后残留狭窄
1.术后30天无MAE发生率：实验组0.0%，PTA组1.3%，P=0.1559；紧急血运重建发生率：实验组0.0%，PTA组1.3%
0.0%、大截肢发生率：实验组0.0%、PTA组0.0%、血栓形成/远端栓塞发生率：实验组0.0%、PTA组0.7%、穿孔发生率：
实验组0.0%、PTA组0.7%；
2.两组ABI指数及等级改善程度均无统计学意义；
3.EQ-5DVAS生活质量评分：实验组9.1±16.9产品包装技术，PTA组4.3±15.7，P=0.0134；
4.夹层≥C型发生率：实验组为3.5%，PTA组为15.1%。
此外，还提供了PAD III临床研究的BTK亚组数据（共101例患者），病变基线及临床试验结果与PAD BTK临床研究基本一致。
四、产品利益风险的确定
本产品用于成人患者外周血管钙化或原发性冠状动脉钙化的预处理及球囊扩张治疗，主要优点是为患者提供了治疗钙化的额外手段，主要风险为临床使用过程中的手术相关风险，尤其是冲击波导致钙化斑块脱落的风险，以及不必要的使用或不当操作。
根据申请人提供的申请材料，经综合评估，在目前的认知水平下，认为该产品上市为适用人群带来的利益大于风险。
综合评价意见
该产品为同类产品中首个申请注册的医疗器械，依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680号）、《医疗器械注册管理办法》（原国家食品药品监督管理局令第4号）等相关医疗器械法律法规及配套规章，对申请人提交的注册申请资料进行系统评价后，认为该产品符合安全性、有效性要求及现有的认知水平，建议予以注册。
2022 年 5 月 6 日
