来源
《医学杂志》第 42 卷第 7 期，2023 年 7 月
作者
张芳芳 杨美成 蔡荣 凌霄 陈蕾
上海市食品药品包装材料检测所
美国药典委员会中国总部
国家药典委员会
概括
目的：分析美国药典药包材标准体系概况及最新进展，为我国药包材标准体系的建立与优化提供参考。
方法:分析美国药典药包材标准体系的框架结构、标准内容,对比分析药包材产品标准、方法标准与美国药包材管理法规之间的关系。
结果：美国药典药包材标准体系较为完善，药包材评价标准具有鲜明特色，药包材标准贯穿药包材全生命周期药品包装材料的分类，药典论坛定期更新。
结论：美国药典相对齐全的药包材标准，产品标准与评价标准相互支撑，贯穿了药包材的全生命周期，对我国药包材标准体系建设具有重要的参考价值。
关键词
中华人民共和国药典；美国药典；药品包装材料；标准体系
文本
药包材的质量、安全性、性能以及与药品的相容性对药品质量有重要影响。《中华人民共和国药品管理法》[1]规定，药包材应当符合药品用途的要求以及保障人体健康安全的标准。《国家药品监督管理局关于进一步做好药品相关审评审批和监管工作的公告》（2019年第56号）[2]要求，药包材注册信息应当包括药包材及其组成成分是否被收录于国家标准、国内外药典以及相关国际标准的信息。药包材国内外药典标准是我国药品及药包材相关审评的重要依据之一。
目前，国外有影响的美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、日本药典（JP）等均已纳入药品包装材料的标准。
美国食品药品管理局（FDA）对药包材采用药品主文件（DMF）管理模式。DMF是指向FDA提交的一套文件，分为I、II、III、IV、V五类（I类DMF已于2000年停止使用）。其中，包装材料为III类DMF。FDA的DMF为链接审评的备案管理模式，我国药包材也采用链接审评的备案管理模式。因此，研究USP药包材标准体系架构，对我国药包材标准的研究制定具有重要的借鉴意义。 本文对USP[3]包装标准体系及其进展进行了总结分析，旨在使参与中国药品及药包材研发、生产、使用、检验、审评和监管的各方能够更好地了解USP药包材标准，为衔接审评和国家标准体系建设提供参考和借鉴，使《中华人民共和国药典》药包材标准更好地服务于审评审批和上市后监管，更好地促进药包材和医药产业的高质量发展[4]。
USP组织结构及医药包装材料标准修订
1.1 USP 组织结构
USP第一版出版于1820年，美国药典大会是USP的管理机构之一，通过每五年举行一次的全体大会，全体大会成员确认USP决议，选举产生USP董事会和领导USP标准制定委员会的专家委员会。董事会在组织中发挥着至关重要的领导作用，董事会受托管理USP，负责信托监督、全面声誉风险管理以及与其他USP管理机构合作开展治理活动；专家委员会是监督USP科学和标准制定决策的机构，成员由USP大会成员在每五年举行一次的会议上选举产生。专家委员会是监督USP科学和标准制定决策的机构。2020年至2025年，USP已成立29个专家委员会，由来自41个国家和地区的996名专家组成（）。 其中，药品包装材料标准由通用规则-包装和分销（GCPD）专家委员会负责。
1.2 USP 制定与修订过程
USP标准的制定、修订可由USP员工、监管机构、企业或学术机构提出，同时向USP提交支持性文件（修订理由、技术信息、方法学数据等）。USP相应的科学联络官审核信息并提出标准草案。审核通过后，草案在药典论坛（forum，PF）上公布，征求公众意见。根据公众意见对标准进行相应的适当调整。最后经相关专家委员会投票（多数票通过后）后，标准生效。
1.3 USP 版本更新
从2021年开始，USP将不再保留整部药典的版本号，而是引入以文献为中心的方式。无论单一文献是否正式生效，都不再与特定的药典版本相关联，而是以单个标准本身为中心，使标准的制定和修订更加及时和高效[5]。USP是全球首个以单一文献为中心的药典标准，标准的更新将不再受药典发布周期的限制，而是以标准制定和修订本身为中心。
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药包材标准体系主要内容
2.1 USP药品包装标准框架
USP医药包装材料标准框架体系包括基于材料及其容器的通用标准，例如对玻璃、塑料、橡胶材料和/或其成品的通用要求，也涵盖了评估通用要求的性能测试方法。此外，USP还建立了更广泛的评估和研究指南[6]。
USP 通用声明描述了解释和应用美国药典/国家处方集 (USP/NF) 的基本假设、定义和默认值。此外，除非另有规定，否则 USP 涵盖的所有产品都必须符合各论中规定的包装和储存要求。
USP药包材标准体系中涉及到的相关标准，按照各自的作用，大致可以分为四类（表1）。第一类为产品的通则，包括等。第二类为对药包材的通用要求，如等。第三类为性能测定标准，包括保护性、功能性、生物反应性、使用性能等方面的试验方法，如等。第四类属于一般信息，对不同类型药包材的使用评价、完整性评价、功能评价、相容性研究、评价规范等进行了说明，包括等。此外，值得注意的是，第四类标准为非强制性标准。
2.2 USP 药品包装标准的内容
USP涉及药包材的相关章节分布在通则章节（ ），该章节又分为通用试验和测定方法（ 试验与测定方法 ）和一般信息（ ）章节。通用试验和测定方法章节一般为强制性的（除非另有规定），包括对药包材的通用要求，以及塑料材料与包装系统、弹性密封件、玻璃容器和辅助组件的产品标准，还包括确定药包材功能性的方法。一般信息章节主要对药包材的生产、使用和评价提供一些指导，是信息型的非强制性标准。
对于弹性密封件，标准提供了注射用弹性密封材料的方法和规范，内容包括简介、范围、标本、试验步骤（包括生物反应性、理化实验和功能性程序及要求）。USP主要描述了USP的应用和适用性，除了USP中规定的基线要求外，弹性体还需要符合药品质量风险等级预期用途和弹性体成分的评估要求。另外值得注意的是，将于2025年12月1日生效的USP已经公开发布，在其正式生效前，使用中描述的弹性成分的功能适用性测试范围。注射产品用弹性密封件包装/给药系统功能适用性的检测方法和评价方法可以作为参考。
对于玻璃容器，提供了安瓿瓶、注射瓶、注射器等玻璃容器的检测方法及规范，内容分为定义、具体试验（包括颗粒耐水性、内表面耐水性、表面腐蚀性试验）、杂质（砷）、功能试验（颜色玻璃透过率）等，并给出了玻璃容器的种类、生产工艺、影响内表面公差的因素，推荐了内表面耐水性的评价方法。
对于塑料包装系统，针对用于药品包装（药品、生物制剂和膳食补充剂）的塑料产品（材料、组件和系统）提供了测试方法和规范。内容包括简介、聚乙烯容器、聚丙烯容器、聚对苯二甲酸乙二醇酯容器、测试方法（多重内表面反射、热分析、生物测试、物理和化学测试）等。未来，USP塑料包装系统将把目前的章节细化为两个子章节，分别针对塑料的组成材料和塑料包装系统制定质量标准。新章节将于2025年12月1日生效。除了原有的聚乙烯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯外，涵盖了更多的材料类型，包括环烯烃聚合物、聚酰胺6、聚碳酸酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯、增塑聚氯乙烯等。这是一个通用信息章节，旨在为塑料材料和容器制定评估方法，并提供补充信息和应用说明。
提供生产用塑料组件和系统的评估方法将于2026年5月1日生效。USP介绍了药品和生物制品中塑料组件系统的评估应用方法。但值得注意的是，虽然它是USP的后续章节，但它是非强制性标准。
对于生物相容性，主要描述了体外生物反应性试验的方法，用于测定与弹性体、塑料等高分子材料或由受试材料制备的特定提取物直接或间接接触后的生物反应性。主要描述了体内生物反应性试验的方法（包括全身注射试验、皮内试验、植入试验等）。主要以USP的试验指导原则为基本方法，为药品容器、弹性密封件、医疗器械和植入物的生物相容性研究评价提供指导。
USP其他方面提供了包装、辅助包装信息以及与活性成分、辅料和医药产品（如符合USP要求的药物、组合产品以及标签和膳食补充剂）的贮存和运输有关的包装、辅助包装信息和贮存条件的定义和要求。用于支持或增强容器封闭系统的辅助包装部件包括但不限于药用线圈和容器干燥剂。主要为固体口服剂型和液体口服剂型的包装系统功能特性提供了标准。支持文件主要提供了塑料包装固体口服剂型水蒸气透过率的评价方法，包括干燥剂法和用水作为替代填充溶剂的方法。同时提出了重新包装的相关评价指导原则和术语定义。
为固体口服药品的重新包装提供指导和定义，包括将药品从其原始容器封闭系统中取出并将其重新包装到不同的容器封闭系统中以供销售和/或分销。
阐述了无菌产品包装完整性评价的指导原则，包括泄漏原则、无菌环境的控制、泄漏检测技术、密封质量检测技术等，并对相关专业术语进行了定义。
阐述了药品包装/给药系统相关可萃取物方法的建立与评价，以及药品包装/给药系统相关可浸出物的评价方法。其他分章主要阐述了口服和鼻吸入制剂中可浸出物的评价方法以及一些专用术语的规定。
2.3 USP药品包装材料标准分析
《FDA药品包装材料指南-容器封盖和包装系统指南》[3]是FDA药品包装材料行业指南，为药品包装材料药物研究数据提供了框架，并根据药品包装材料的风险等级、药品包装材料与药品相互作用的可能性等，对不同类型包装系统的“四大属性”（即保护性、功能性、安全性、兼容性）的评价提出了相关要求，为备案和审评提供了重要参考。USP通过纳入强制性和信息性药品包装材料标准章节，从药典标准层面与《FDA药品包装材料指南-容器封盖和包装系统指南》[7]在药品包装材料“四大属性”方面具有良好的标准对接。
关注材料容器系统的化学安全性(图1)和生物安全性：关注材料本身的类型。塑料制品通过红外光谱(IR)和差示扫描量热法(DSC)进行鉴别和表征，玻璃通过粒子法耐水性进行鉴别和分类。(塑料、弹性体密封件、玻璃材料及容器)关注理化测试，根据产品本身的特点和包装药品剂型的风险程度设计关键质量属性项目。提供塑料、弹性体密封件、玻璃的化学评价方法和要求。USP中有三个章节为材料的化学安全性评价提供了评价方法标准。同时，USP关注材料容器系统的生物安全性：为材料浸出液的生物相容性评价等提供了指南。提供支持性的检测方法。
图1 USP药品包装材料及材料评估标准框架
USP 图约和
重点关注材料容器系统功能评价：目前有效的USP涵盖了弹性体密封件的三个质量控制项目：穿刺力、穿刺碎片、自密封性。但即将于2025年12月1日生效的USP将对USP中涉及的功能评价内容单独设章，标准项目包括包装/给药系统完整性、针头、针尖功能适用性、柱塞功能适用性、柱塞功能适用性、瓶盖功能适用性等。同时对弹性体密封件功能适用性的评价方法进行了说明。
关注材料容器系统的保护性：对于无菌产品的完整性，一系列标准为无菌产品完整性评价的试验方法和检测技术的选择和验证提供了指导。对于塑料容器及其组件的功能性标准和测试，请参考容器性能测试。对于塑料材料的功能适用性，USP主要提供了固体和液体口服剂型塑料包装系统的水蒸气透过率和透光率测试的标准和方法。
重点关注材料容器系统的相容性：为口服和鼻腔吸入给药的药品包装系统的可萃取物、可浸出物和可浸出物提供研究与评价指导。
USP 最新动态
USP论坛（PF）是USP标准制定和修订的在线信息发布平台，新制定或修订的标准在正式实施前，通常以提案的形式在PF上公布。每两个月对药典标准的增补和修订提案进行公开征求意见，一般有90天的评论期，供公众评论。近两年来，药包材标准内容陆续更新（表2），PF有效促进了标准的沟通交流和社会参与标准制定和修订。其中，本次为第一次修订，对用于药包材和生产部件的硫化硅橡胶弹性体规定了技术标准，包括鉴别、理化检验、生物反应性等项目。
讨论
我国正在加快推进《中华人民共和国药典》药包材标准体系建设，在药包材标准制定中充分发挥药典标准典籍的核心作用，弥补药典药包材标准的不足[4]。可借鉴USP药包材标准，具体有以下几个方面。
我国正在加快推进《中华人民共和国药典》药包材标准体系建设，在药包材标准制定中，应充分发挥药典标准法典的核心作用，弥补药典药包材标准的不足。以下几个方面可以借鉴USP药包材标准。
同时，我国已加入人用药品注册技术要求国际协调会（ICH），已实施和正在修订的ICH相关指导原则将逐步转化实施。因此，未来我国药典相关章节与ICH的协调势在必行，相关的研究积累也将刻不容缓、十分重要。其中，ICH Q3是非常重要的一章，其主题就是关于杂质的研究。目前，ICH共有四个章节，分别是ICH Q3A、Q3B、Q3C和Q3D。对于包装材料杂质领域药品包装材料的分类，ICH Q3E《药品和生物制品可萃取物和可浸出物的控制与评价》已于2019年6月获得ICH大会批准，正在逐步建立。杂质检测指导原则计划于2025年5月完成第4步并通过最终指导原则[8]。 ICH Q3E章节的设立将规范可提取物和可溶出物的控制和评价方法。关于可提取物，“现有的涉及可提取物和可溶出物的指导原则、药典等标准之间缺乏一致性、共识性和明确性[9]”。与各国药典相比，目前只有USP在1.1、2.2等章节中详细规定了可提取物的评价方法。我们可以借鉴USP，加强对可提取物评价方法标准的积累和建设研究，对接ICH Q3E[10]的发布，未来逐步完成药典方法的转化。
最后，目前USP药包材标准主要集中在玻璃、塑料、橡胶三类材料上，金属药包材涵盖高、中、低风险药物剂型，包括保障药物保护的辅助包装部件。金属药包材标准研究基础薄弱、体系不完善，但也是近年来各国药典重点关注的领域之一。2021年，中美药典本着互信、平等、务实合作的理念成立了金属药包材标准工作组，双方专家共同探讨推动金属药包材标准的制定[11]。通过公开征求参与单位意见[12]、征求意见建议[13]，《中华人民共和国药典》中金属药包材的标准体系规划已初步确定。 未来，我们将借鉴USP逐步完善药包材标准体系建设，将不同材质的通用要求进行归并，争取在《中华人民共和国药典》中建立金属药包材的通则。药典药包材标准将从跟随走向并驾齐驱，争取逐步引领，建立塑料、橡胶、玻璃、金属的通用要求，并延伸到陶瓷、纸等药包材的标准。借鉴国内外经验，立足我国国情，进一步完善药包材标准框架体系，构建中国药包材标准体系，推动药包材和医药产业高质量发展。
参考
详情请参阅《医药导报》2023年7月第42卷第7期
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